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인간의 장기가 아닌, 돼지의 장기가 인간에게, 종(species) 간의 최초 이식 사례
성공적 이식 수술은 완료.

이 환자는 왜 돼지 심장을 얻었습니까?
이식을 받은 57세의 David Bennett는 심부전이 진행되었고 심실세동이라고 하는 일종의 부정맥이 있었습니다. UMSOM의 심장 이종이식 프로그램 책임자인 Muhammad Mohiuddin은 그가 고혈압 및 기타 건강 문제를 통제하기 위한 조치를 취하지 않았기 때문에 메릴랜드 대학 의료 센터와 인근 기관의 의사들이 그를 인간 심장 이식에 부적격하다고 간주했다고 말했습니다. “인간의 장기는 매우 귀중한 것으로 간주됩니다. 심장을 제대로 돌볼 수 없는 사람에게 심장을 이식하는 것이 가장 큰 고민이었습니다.” => 이식을 해줘도 또 심장을 망가뜨릴 가능성이 높은 환자에게 귀한 공여 심장을 주는 것에 대한 고민

개코원숭이 이식 사례
대신, Bennett의 동의하에 UMSOM 팀은 미국 식품의약국(FDA)으로부터 생명공학 회사인 Revivicor가 만든 유전자 변형 돼지의 심장을 그에게 제공하기 위해 "compassionate use" 승인을 요청했습니다. Mohiuddin과 동료들은 수년 동안 Revivicor에서 제공한 돼지 장기로 작업했습니다. 2016년에 그들은 돼지 심장을 개코원숭이의 복부에 이식하면 2년 이상 건강을 유지할 수 있다고 보고했으며 이후 심장이 생명을 유지하는 개코원숭이의 가슴에 이식했습니다. 최근 실험에서 Revivicor의 돼지 심장에 의존하는 개코원숭이는 최대 9개월까지 생존했다고 Mohiuddin은 말합니다. (그 영장류는 이식과 관련이 없는 폐 감염에 걸린 후 심장 기능을 하며 사망했다고 그는 말합니다.)

기증돼지에서 어떤 유전자가 바뀌었고, 그 이유는?
이종이식은 거부반응을 유발할 위험이 있으며, 이는 수용자의 면역 반응으로 인해 다른 종의 장기가 손상될 수 있습니다. 중요한 문제는 사람들이 생산하는 항체가 돼지 세포 표면의 특정 당을 이물질로 인식한다는 것입니다. 새로운 수술에 참여하지 않은 마이애미 대학의 이식 외과의인 Joseph Tector는 "이식편이 더 오래 생존하려면 미리 가능한 한 많은 항체 결합을 제거해야 합니다."라고 말합니다.

그래서 Revivicor는 공학 돼지 라인 중 하나에서 돼지 세포가 당을 합성할 수 있도록 하는 효소에 대한 3개의 유전자를 녹아웃시켰습니다.

6개의 조정은 인간 유전자의 추가였습니다: 2개의 항염증 유전자, 정상적인 혈액 응고를 촉진하고 혈관 손상을 예방하는 2개의 유전자, 그리고 항체 반응을 억제하는 데 도움이 되는 2개의 다른 조절 단백질.

최종 변형은 성장 호르몬 수용체 유전자를 제거하여 환자의 가슴과 크기가 대략적으로 일치하는 돼지의 장기가 이식되면 그 이상으로 성장할 가능성을 줄였습니다. 2021년 9월 Mohiuddin과 동료들은 이러한 변형이 개코원숭이에 이식된 돼지 심장의 성장을 감소시켰다고 보고했습니다.

10가지 유전적 변화가 모두 필요했는가?
그것은 명확하지 않다고 이종이식 연구원들은 말합니다. UMSOM 팀은 Revivicor와 협력하여 점진적으로 더 많은 유전자 변형이 있는 개코원숭이를 연구했으며 심장의 수명이 증가하는 것을 확인했습니다. 그러나 개코원숭이 실험은 비용이 많이 들고 연구에 포함된 동물 수의 제한으로 인해 각 수정의 효과를 독립적으로 테스트하기가 어렵습니다. "우리는 각각의 유전자가 얼마나 도움이 되는지 모릅니다."라고 Mohiuddin은 말합니다.

컬럼비아 대학의 이식 면역학자인 메건 사익스(Megan Sykes)는 그 불확실성이 “이에 대한 나의 유보 중 하나”라고 말합니다. "어떤 [수정]이 중요하고 유용한지 결정하기 위해 더 많은 과학을 수행해야 합니다." 특정 변화는 일부 유형의 이식에 도움이 되고 다른 유형에는 해로울 수 있습니다. 인간 항염증 유전자 CD47을 삽입하면 돼지에서 개코원숭이로의 골수 이식 결과가 향상되지만 모든 세포에 변형이 있는 돼지 신장은 염증을 일으키기 쉽고 붓는다고 그녀는 말한다.

Tector는 이종이식이 더 많은 사람들을 치료하기 위해 확장됨에 따라 일관성에 대한 필요성이 추가된 인간 유전자의 수를 제한할 수도 있다고 지적합니다. 그는 Recombinetics Inc.에 인수된 생명공학 회사 Makana Therapeutics를 설립했으며, 올해 유전자 조작 돼지에서 사람으로의 신장 이식에 대한 임상 시험을 준비하고 있습니다. Tector는 "동물마다 발현 수준은 클론일지라도 상당히 다를 수 있습니다."라고 말합니다. "당신이 조절자인 경우 ... '이 신장은 저 신장과 동일합니다'라고 말하고 싶습니다."

환자의 면역 체계가 억제되고 있습니까?
심장에 변형이 있어도 거부 반응을 방지하기 위해 UMSOM 팀은 Bennett에게 강력한 면역억제제를 제공하고 있습니다. Kiniksa Pharmaceuticals, Ltd.에서 만든 KPL-404라는 실험용 항체 약물입니다.

인간 대 인간 장기 이식에 사용되는 표준 면역억제제는 면역계가 장기에 대해 많은 항체를 생성하는 경우 효과적이지 않습니다. KPL-404는 CD40이라는 세포 수용체에 결합하여 항체를 생산하는 B 세포의 활성을 억제하고 침입자에 대한 면역계의 반응을 조정하는 T 세포와의 누화를 억제함으로써 이러한 항체의 생산을 차단합니다. "10개의 [변경된] 유전자가 도움이 되지만, 내 경력 전반에 걸쳐 내 주요 초점이었던 항-CD40 항체는 게임 체인저라고 생각합니다."라고 Mohiuddin은 말합니다.

Kiniksa는 류마티스 관절염 치료제로 KPL-404를 개발 중이며 2021년 5월 건강한 지원자를 대상으로 한 안전성 시험에서 긍정적인 결과를 발표했습니다.

이식을 위해 심장은 어떻게 준비되었습니까?
면역 거부 반응은 제쳐두고, 개코원숭이에 이식된 돼지 심장은 이식 전에 영양액을 주입하지 않는 한 며칠 만에 튀어나오는 것 같다고 Mohiuddin은 말합니다. 심부전의 기전은 불분명하지만 돼지 가슴에서 제거할 때 혈류와 산소가 부족하면 장기 세포에서 에너지를 생성하는 미토콘드리아가 고갈될 것이라고 추측합니다.

UMSOM 팀은 룬드 대학 외과의사 Stig Steen이 개발하고 스웨덴 회사 XVIVO에서 상용화한 방법에 의존하여 채취한 기증자의 심장을 보관하고 치료했습니다. 심장은 물, 아드레날린과 코티솔과 같은 호르몬, 용해된 코카인을 포함하는 순환하는 국물에 잠겨 있습니다.

코카인이 몸이 없는 심장을 건강하게 유지하는 데 어떻게 도움이 되는지 Mohiuddin은 말합니다. 각 선적에는 미국 마약단속국(U.S. Drug Enforcement Administration)의 허가가 필요합니다.

이제 더 많은 환자가 돼지 심장을 갖게 될까요?
FDA로부터 받은 승인 UMSOM은 한 명의 환자에게만 적용됩니다. Mohiuddin은 "이런 환자가 또 생기면 [다른] 환자를 신청할 가능성이 있습니다. 그러나 그의 팀의 주요 목표는 접근 방식을 다기관 임상 시험으로 발전시키는 것입니다. 팀은 시험에 대한 FDA 승인을 받기 위해 개코원숭이의 장기 생존을 보여주는 더 많은 테스트를 수행해야 한다고 그는 말합니다.

Bennett 수술의 Revivicor CEO David Ayares는 "이것은 일회성이 아닙니다. "우리는 이것을 인간 임상 시험까지 진행할 것이며, 기증자 장기를 무제한으로 공급할 수 있기를 바랍니다." 회사는 2023년 말까지 시작할 것으로 예상하는 그러한 시험에 대한 FDA 표준을 충족하기 위해 돼지를 사육하기 위한 새로운 임상 등급 시설을 건설하고 있습니다..

Source and See More : Science