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시카고 대학(University of Chicago)의 새로운 연구는 알츠하이머병 모델에서 수컷 쥐의 장내 미생물군유전체와 b-아밀로이드 침착물 사이의 관계에서 핵심 매개체로서 뇌의 핵심 면역 세포인 미세아교세포(microglia)를 지적합니다. Journal of Experimental Medicine의 12월 2일자에 발표된 결과 는 뇌의 면역 세포와 장내 미생물과의 연결이 인간 환자의 치매 예방 및 치료에 중요한 표적이 될 수 있음을 나타냅니다.

이 연구는 어린 시절에 항생제 치료로 유발된 장내 미생물군유전체에 대한 교란이 암컷이 아닌 수컷의 알츠하이머병(AD)의 특징적인 징후 중 일부를 감소시킬 수 있음을 보여주는 이전 연구 를 기반으로 합니다.

선임 저자인 Sangram Sisodia 박사 (Thomas A. Reynolds Sr) 는 “우리의 과거 연구는 생쥐에게 생후 곧바로 항생제를 투여하면 알츠하이머병의 특정 모델에서 특히 수컷 동물에서 아밀로이드 침착이 감소하는 것을 볼 수 있음을 보여주었습니다 . 신경생물학 가족교수. “동시에, 과거에 우리는 뇌의 미세아교세포의 생물학을 살펴보았고 수컷 동물에서 세포의 유전자 발현과 형태에 상당한 변화가 있음을 발견했습니다. 이 연구에서 우리는 이 패러다임의 맥락에서 특히 미세아교세포를 살펴보기로 결정했습니다.”

이 연구는 알츠하이머병의 인기 있는 유전자 모델인 APPPS1-21 마우스를 사용하여 수행되었습니다. 이 동물들은 신경퇴행성 상태에서 중심적인 역할을 하는 것으로 생각되는 아밀로이드 플라크를 포함하여 알츠하이머병과 관련된 병리를 발달시킵니다. 이전 연구와 대조적으로 새로운 연구는 생쥐의 생후 1주일 동안 항생제로 치료하는 것을 수반했습니다. 이러한 짧은 치료에도 불구하고 연구자들은 9주령에 남성의 뇌에서 b-아밀로이드 수치가 극적으로 감소하는 것을 확인했습니다. 중요하게도, 암컷 마우스는 그러한 차이를 나타내지 않았습니다.

또한 Sisodia 연구실의 박사후 연구원인 Hemraj Dodiya 박사가 이끄는 연구팀은 남성에게 매일 분변 이식(FMT)을 실시함으로써 아밀로이드 플라크의 감소가 장내 미생물의 변화와 직접적인 관련이 있음을 확인했습니다. 항생제 치료를 받은 쥐. FMT로 항생제 이전의 미생물군유전체를 복원하면 β-아밀로이드 플라크가 완전히 회복되었습니다. 마치 생쥐가 항생제에 노출된 적이 없는 것과 같았습니다. 게다가, 항생제 치료를 받은 수컷 쥐의 겉보기에 "신경보호" 소교세포는 마치 항생제에 전혀 노출된 적이 없는 것처럼 FMT가 있는 "신경퇴행성" 유형의 소교세포로 변했습니다.

"미크로글리아에는 기억력이 있습니다." Sisodia가 말했습니다. “우리는 이 기억이 정확히 무엇인지 모르지만 모양과 유전자 발현을 변화시켜 병원체나 교란에 반응할 수 있고 그러한 변화를 오랫동안 유지할 수 있다는 것을 알고 있습니다. 이 연구에서 우리가 보고 있는 것은 인생의 초기에 항생제 치료 후 아밀로이드 침착이 여성이 아닌 남성에서 현저히 감소한다는 것입니다. 그리고 우리는 소교세포 전사체(유전자 발현)도 변경되었음을 알 수 있습니다. 그러나 다른 처리되지 않은 마우스의 대변에 존재하는 박테리아를 항생제 처리된 마우스에 먹이면 소교세포 표현형뿐만 아니라 병리학도 회복됩니다. 마지막 질문은 미세아교세포가 아밀로이드증의 원인이며, 그렇다면 미세아교세포는 어떻게 이 일을 하고 있습니까?”

이 질문에 답하기 위해 연구자들은 PLX5622라는 약물을 쥐에게 주어 쥐 뇌의 미세아교세포와 혈류의 일부 말초 면역 세포를 죽였습니다. 그들은 미세아교세포가 없으면 항생제 치료가 뇌의 아밀로이드증에 영향을 미치지 않는다는 것을 발견했으며, 이는 미세아교세포가 이 효과를 매개하는 데 중요함을 나타냅니다.

제1저자인 Dodiya는 “사실, 이 연구는 우리에게 세 가지 중요한 사실을 보여줍니다. “첫 번째는 장내 미생물군집에서 생애 초기의 섭동 이후 뇌에서 아밀로이드증의 성별에 따른 변화를 볼 수 있다는 것입니다. 두 번째는 단순히 대변이식을 하는 것만으로도 항생제 치료 후 아밀로이드증을 회복할 수 있다는 점이고, 세 번째는 미세아교세포가 미생물군집에 의한 변화를 주도하는 필수 요소라는 것”이라고 말했다.

연구팀은 전신의 타고난 면역 세포에 대한 PLX5622의 효과가 뇌의 아밀로이드증에 영향을 미치지 않도록 하기 위해 미세아교세포를 보다 직접적으로 표적화하는 추가 연구를 수행하고 있습니다. 그들은 소교세포의 이러한 변화로 이어지는 장이 뇌에 어떤 신호를 보내고 그것이 차례로 아밀로이드 플라크의 변화로 이어지는지를 명확히 하기를 희망합니다.

팀은 또한 왜 이러한 효과가 수컷 쥐에서만 나타나는지에 대한 질문을 탐구하고 있습니다. "놀라운 효과입니다."라고 Sisodia는 말했습니다. “여성의 경우 소교세포는 미생물군집의 섭동에 전혀 영향을 받지 않는 것 같습니다. 과거 연구에 따르면 수컷과 암컷 동물의 미세아교세포는 발달 기간과 노화 기간에 매우 다르지만 기여 요인은 무엇입니까? 성호르몬의 영향일 가능성이 높지만, 그렇다면 마이크로바이옴에는 어떤 영향이 있을까요?”

이 질문을 명확히 하는 것은 인간 환자의 알츠하이머병 치료에 중요할 수 있습니다. Sisodia는 "여성은 남성보다 알츠하이머병의 위험이 더 높으며 일반적으로 더 일찍 진단을 받습니다."라고 말했습니다. "어떤 분자가 작용하는지 이해한다면 이 질병을 표적으로 삼는 방법과 남성과 여성 사이에 이러한 차이가 나타나는 이유에 대해 더 잘 이해할 수 있을 것입니다."

Source : Journal of Experimental Medicine